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Nature Communications 14권, 기사 번호: 1299(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

mRNA 기반 백신은 COVID-19의 발생과 심각성을 극적으로 감소시키지만 백신 관련 부작용은 드물게 발생합니다. 이러한 독성은 SARS-CoV-2 감염이 자가항체 발달과 관련이 있다는 관찰과 결합되어 코로나19 백신이 특히 자가면역 환자에서 자가항체 발달을 촉진할 수 있는지 여부에 대한 의문을 제기합니다. 여기서 우리는 건강한 개인 145명, 자가면역 질환 환자 38명, mRNA 백신 관련 심근염 환자 8명을 대상으로 SARS-CoV-2 mRNA 백신 접종 후 자가 및 바이러스 지향 체액 반응을 특성화하기 위해 신속한 세포외 항원 프로파일링을 사용했습니다. 우리는 대부분의 개인이 백신 접종 후 강력한 바이러스 특이적 항체 반응을 생성했음을 확인하지만, 특정 면역 억제 방식을 사용하는 자가면역 환자에서는 이 반응의 질이 손상된다는 것을 확인했습니다. 자가항체 역학은 새로운 자가항체 반응의 유병률이 증가한 코로나19 환자와 비교하여 모든 백신 접종 환자에서 현저히 안정적입니다. 백신 관련 심근염 환자는 대조군에 비해 자가항체 반응성이 증가하지 않았습니다. 요약하면, 우리 연구 결과에 따르면 mRNA 백신은 급성 코로나19 기간 동안 관찰된 자가항체 반응에서 SARS-CoV-2 면역을 분리하는 것으로 나타났습니다.

SARS-CoV-2에 대한 mRNA 기반 백신은 전염성이 높은 변종 및 하위 변종3의 맥락에서도 증상 감염 및 COVID-19 질병 중증도1,2를 예방하는 데 탁월한 효능을 입증했습니다. 이러한 백신에 의해 유발된 활발한 면역 반응은 종종 IL-15, IFNγ 및 CXCL104와 같은 사이토카인의 순환 혈장 농도 상승을 포함하는 전신 염증 반응을 동반합니다. 전반적인 안전성은 FDA가 승인한 다른 백신에 비해 우수하지만 일반적인 독감과 유사한 증상부터 드물게 심근염에 이르기까지 다양한 부작용이 관찰되었습니다5. 또한, 이러한 백신은 기존 자가면역 질환이 있는 환자의 질병 재발과 관련이 있습니다6.

이전에 우리와 다른 사람들은 급성 SARS-CoV-2 감염이 자가항체 반응성의 상승과 연관되어 있으며 이는 질병의 중증도와도 상관관계가 있음을 발견했습니다7,8. 이러한 반응성 중 일부는 이미 존재했을 가능성이 높지만 다른 반응은 새로운 것이거나 감염 발병과 동시에 증가하는 궤적을 나타냅니다. 이러한 항체의 병인은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며, '분자 모방'과 같은 SARS-CoV2 스파이크 단백질에 내재된 잠재적인 메커니즘은 동일한 항원을 표적으로 하는 백신이 체액성 자가면역을 유도할 수 있는 가능성을 높입니다. 또한, 예방접종 후 자가항체 반응이 이전에 코로나19에 감염된 개인과 감염되지 않은 개인 사이에서 다른지 여부는 아직 조사되지 않았습니다.

이 연구에서 우리는 엑소프로테옴 전체 자가항체 스크리닝 플랫폼인 REAP를 사용하여 급성 코로나19에 비해 백신 접종 중에 자가항체가 안정적이라는 것을 보여줍니다. 급성 코로나19는 새롭고 증가된 자가항체 반응성의 유병률이 높은 것이 특징입니다.

우리는 백신 접종 전후 3개의 별도 코호트의 자가항체와 SARS-CoV-2 특이적 항체 반응을 연속적으로 모니터링했습니다(그림 1A). 첫 번째 코호트9는 Yale New Haven Hospital(YNHH)의 33명의 의료 종사자(HCW)로 구성되었으며, 그 중 약 절반이 SARS-CoV-2에 대해 혈청 양성 반응을 보였습니다(보충 표 1). 두 번째 코호트는 기존 자가면역 질환이 있는 38명의 개인과 Benaroya 연구소(BRI)에서 모집한 25명의 일치하는 건강한 대조군으로 구성되었습니다(보충 표 2). 자가면역 질환 코호트는 다발성 경화증(MS) 환자 13명, 류마티스 관절염(RA) 환자 13명, 전신홍반루푸스(SLE) 환자 각 3명, 제1형 당뇨병(T1D) 및 크론병(CD) 환자를 포함하여 다양했습니다. . 세 번째 코호트는 이전에 최소 4주 전에 비활성화된 전체 비리온 백신 CoronaVac의 2회 용량 과정을 받은 도미니카 공화국 출신의 87명의 지원자로 구성되었습니다(보충 표 3). 이 코호트에서는 mRNA 백신이 "부스터"로 투여되었습니다. 백신 접종을 하지 않은 상태에서 종방향 자가항체 역학을 평가하기 위해 시간이 지남에 따라 모니터링되는 26명의 개인 그룹도 포함했습니다. 이 종단 대조 코호트는 건강한 환자 14명과 제1형 당뇨병 환자 12명으로 구성되었습니다(보충 표 4).

4 weeks after 2 doses CoronaVac. Plasma collected at pre-Booster—prior to vaccination; d28—day 28 post booster. Longitudinal Control cohort: Unvaccinated participants; plasma collected at d0—day 0; d7—day 7; d30—day 30; d60—day 60; d90—day 90; d120—day 120) B–D CoV-2-RBD REAP score for each patient pre-vaccine to post-vaccine in the Yale HCW, CoronaVac Booster, and BRI cohorts, respectively. Each pair of dots represents a single individual. E, F CoV-2-RBD REAP score (E) and SARS-CoV-2 neutralization capacity (F) at the final time point. Significance was assessed by one-way ANOVA (p = 2.45E − 7 (E), p = 2.81E − 6 (F), with post hoc testing performed using Dunnett's test to compare the mean of every column with healthy control (CD20 vs. Control: p = 5.1E − 8 (E), CTLA4 vs. Control: p = 0.0145 (E); CD20 vs. Control: p = 1.35E − 7 (F), TNF/DM vs. Control: p = 0.034 (F). Boxplot box depicts the 25th to 75th percentile of the data, the middle line represents the median, and upper/lower whiskers represent max/min value within 1.5 × 75th/25th interquartile range, respectively. N = 25 healthy individuals, 38 autoimmune individuals. G Neutralization capacity versus S1 RBD ELISA reactivity. Regression depicts the relationship between log(PRNT50) and S1 RBD ELISA for healthy participants, 95% C.I. shaded, regression line centered. Each dot represents a single individual. N = 25 healthy individuals, 38 autoimmune individuals. H S total ELISA reactivity (ng/ml) vs. S1 RBD ELISA reactivity (ng/ml), stratified by autoimmune disease status and medication category. ****p < 0.0001, ***p < 0.001 **p < 0.01 and *p < 0.05./p>3 at any time point. Probable drug antibodies (a-TNF, a-IL6R) were excluded. N: severe COVID19: 23; moderate COVID19: 36; Vaccine: 183; Control: 26. F Reactivities in vaccine-associated myocarditis patients or controls. Antigens grouped by Human Protein Atlas expression data. G Autoantibody reactivities per individual in mRNA vaccine-associated myocarditis cohort vs. control. p = 0.45, unpaired two-sided t-test. Boxplot box depicts the 25th to 75th percentile of the data, the middle line represents the median, and upper/lower whiskers represent the max/min value within the 1.5× 75th/25th interquartile range, respectively. N = Control: 8; Myocarditis: 8. H IL-1RA autoantibody ELISA of myocarditis patient serum. ****p < 0.0001, ***p < 0.001 **p < 0.01 and *p < 0.05./p>92% SpO2), or (3) infection requiring non-invasive supplemental oxygen (>3 L/min, sufficient to maintain >92% SpO2, or, required >2 L supplemental oxygen to maintain SpO2 > 92% and had a high-sensitivity C-reactive protein (CRP) > 70 and received Tocilizumab). Severe disease status (clinical score 4 or 5) was defined as meeting criteria for score 3 while also requiring admission to the YNHH intensive care unit (ICU) and >6 L supplemental oxygen to maintain SpO2 > 92% (4), or infection requiring invasive mechanical ventilation and/or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in addition to glucocorticoid/vasopressor administration (5). Clinical score 6 was assigned for deceased patients; however, in this study, it is included in the severe disease group./p>2 and >1.96 row- (antigen-) wise Z score threshold (unless otherwise noted)./p>